칼만 증후군
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1. 개요
칼만 증후군은 X 염색체의 KAL 유전자 결핍으로 인해 시상하부에서 생식샘자극호르몬방출호르몬(GnRH)을 분비하는 뉴런의 이동이 차단되어 발생하는 질환이다. 이로 인해 후각 망울의 무형성 또는 저형성이 일어나 후각 상실증과 생식샘 저하증이 나타난다. 원인 유전자 돌연변이, 증상, 진단, 치료법에 대한 연구가 진행 중이며, 남성의 경우 작은 음경, 사춘기 지연, 여성의 경우 무월경, 2차 성징 발달 실패 등의 증상이 나타난다. 치료는 호르몬 대체 요법, 생식샘 자극 호르몬 요법, GnRH 맥동 요법 등이 사용되며, 예후는 10~22%의 사례에서 증상이 반전되기도 한다.
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| 칼만 증후군 | |
|---|---|
| 질병 개요 | |
| 분야 | 내분비학 |
| 증상 | 무월경 또는 사춘기 지연 불임 냄새를 맡지 못함 |
| 합병증 | 골다공증 |
| 발병 시기 | 출생 시부터 |
| 지속 기간 | 평생 |
| 빈도 | 남성: 1/30,000 여성: 1/125,000 |
| 원인 및 치료 | |
| 치료 | 호르몬 대체 요법 성선 자극 호르몬 요법 |
| 질병 정보 | |
| DiseasesDB | 7091 |
| OMIM | 308700 |
| 추가 정보 | |
| 동의어 | 칼만 유전성 후각 소실 |
2. 원인
발생 과정에서 X 염색체의 ''KAL'' 유전자 결핍으로 인해 뇌하수체의 후각 기원판에서 시상하부로 생식샘자극호르몬방출호르몬 (GnRH)을 분비하는 뉴런의 이동이 차단된다. 이로 인해 후각 망울의 무형성 또는 저형성이 일어나게 된다.[2]
칼만 증후군은 생식샘자극호르몬방출호르몬(GnRH)의 부족으로 인해 발생하는 질환으로, 생식샘 기능 저하를 일으킨다. 주요 증상은 다음과 같다.[2]
칼만 증후군은 시상하부와 후구의 발달에 관련된 여러 유전자, 특히 ''KAL1'', ''FGFR1'', ''FGF8'', ''PROKR2'', ''PROK2''의 돌연변이에 의해 발생한다. 이러한 돌연변이는 배아 발달 과정에서 후각판에서 시상하부로 이동하는 GnRH 생성 뉴런의 이동을 방해한다.[11]
ANOS1 유전자 결함(이전에는 KAL-1으로 알려짐)은 처음 발견된 유전자이며 가장 일반적으로 검사되는 유전자이다. 이는 칼만 증후군의 X-연관 형태를 유발하며, 후각 상실증, 양손 동조운동 및 신장 무형성증의 추가 증상과 관련이 있다. 이 결함은 모든 칼만 증후군/CHH 사례의 5~10%를 차지하는 것으로 생각된다.[6][16]
지금까지 적어도 25개의 다른 유전자가 GnRH의 생성 또는 활성 방해를 통해 칼만 증후군 또는 다른 형태의 저생식선 자극 호르몬 저하증을 유발하는 것으로 밝혀졌다. 이러한 관련 유전자들은 모든 형태의 유전을 포괄하며, 모든 사례에 공통적인 단일 유전자 결함이 나타나지 않아 유전자 검사와 유전 예측을 어렵게 한다.[26][27]
본 질환에서는 후각 저하가 나타나며, 부검 사례에서는 후구 형성 부전이 확인된다.[51] 또한, 2차 성징은 거의 나타나지 않는다.[51] 본 질환은 성선 자극 호르몬 방출 호르몬(GnRH)이 유전자 이상으로 인해 합성되지 않아 발생한다.[51]
3. 병태 생리
발생 과정에서 X 염색체의 ''KAL'' 유전자 결핍으로 인해 뇌하수체의 후각 기원판에서 시상하부로 생식샘자극호르몬방출호르몬(GnRH)을 분비하는 뉴런의 이동이 차단된다. 이로 인해 후각 망울의 무형성 또는 저형성이 일어나게 된다. 근본적인 원인은 후각판에서 시상하부로의 GNRH 뉴런의 결함있는 이동으로 인한 선천적인 GNRH 결핍이다. 이는 후각 상실과 같은 후각 문제, 색맹과 같은 시각 결함을 유발하며, 남성의 낮은 LH, 테스토스테론 수치, 여성의 에스트로겐과 프로게스테론 수치 감소와 관련된 시상하부 결핍을 초래한다.[2]
칼만 증후군 또는 다른 형태의 성선기능저하성 성선기능저하증의 근본 원인은 시상 하부 호르몬인 GnRH의 작용에 실패하는 것이다. GnRH 활성의 실패는 시상 하부 내 GnRH 방출 뉴런의 부재로 인해 발생할 수 있다. 성선기능저하증은 순환하는 성 호르몬 수치가 낮음을 설명하는데, 남성의 경우 테스토스테론, 여성의 경우 에스트로겐과 프로게스테론이 해당된다. 성선기능저하성이라는 용어는 뇌하수체 전엽에서 일반적으로 분비되는 생식샘 자극 호르몬인 황체 형성 호르몬(LH)과 난포 자극 호르몬(FSH)의 생성 장애로 인해 발생한다는 사실과 관련이 있다.[15][28]
정상적인 배아 발달의 처음 10주 동안, GnRH 방출 뉴런은 코 부위의 원래 기원에서 이동하여 시상 하부 내부에 정착한다. 이 뉴런은 후각 상피를 형성할 발달 중인 머리의 부위인 후각 플라코드에서 시작하여 사판을 통과하여 후각 신경 섬유와 함께 전두엽으로 들어간다. 거기에서 시상 하부가 될 곳으로 이동한다. 후각 신경 섬유의 발달에 문제가 있으면 GnRH 방출 뉴런이 뇌를 향해 진행하는 것을 막는다.[30]
본 질환에서는 후각 저하가 나타나며, 부검 사례에서는 후구 형성 부전이 확인된다[51]。 또한, 2차 성징은 거의 나타나지 않는다[51]。 본 질환은 성선 자극 호르몬 방출 호르몬(GnRH)이 유전자 이상으로 인해 합성되지 않아 발생한다.[52]
4. 증상
이 외에도 색맹, 시신경 위축, 신경성 난청, 입천장 갈림증, 신장 기형 등이 나타날 수 있다.[2]
칼만 증후군 및 기타 형태의 성선기능저하성 성선기능저하증(HH)의 특징은 "생식"과 "비생식"의 두 가지 범주로 나눌 수 있다.[2][14][4][15][16]
칼만 증후군은 사춘기의 단순 발달 지연과 구별하기 어려울 수 있다. 그러나 여아는 14세, 남아는 15세까지 사춘기가 시작되지 않고, 위에 언급된 비생식적 특징 중 하나 이상이 나타나면 생식 내분비학자에게 진료를 의뢰하는 것이 좋다.[12][13][6]
일부 칼만 증후군/HH 사례는 성인기에 HPG 축(시상하부-뇌하수체-생식선 축)이 정상적인 기능을 회복하면서 GnRH, LH 및 FSH 수치가 정상 수준으로 돌아오는 경우도 있다. 이러한 경우는 전체 사례의 10~22% 정도로 추정되며, 칼만 증후군보다는 정상후각 선천성 성선 기능 저하증(CHH) 사례에서 주로 나타난다.[6][2]
4. 1. 남성의 증상
남성의 경우 소음경, 잠복고환이 나타날 수 있으며, 사춘기 지연이 나타난다.[13] 고환 발달 부전(크기 4ml 미만, 정상 범위는 12~25ml)이 나타난다.[13] 이차 성징이 불분명하게 나타난다.[16] 남성 환자의 5~10%에서 소음경이 발생한다.[13] 테스토스테론 수치 감소로 인한 성선 기능 저하증이 나타나고,[16] 불임이 된다.[13]
4. 2. 여성의 증상
여성의 경우 원발성 무월경이 나타나고, 2차 성징의 발달이 실패한다.[6] 에스트로겐/프로게스테론 수치가 감소하며,[16] 불임이 나타난다.[13] 사춘기가 14세까지 시작되지 않고 비생식적 특징이 하나 이상 나타나면 생식 내분비학자에게 진료를 의뢰하는 것이 좋다.[12][13][6]
4. 3. 비생식적 특징
5. 진단
칼만 증후군 및 다른 형태의 선천성 성선자극호르몬 저하증(CHH) 진단은 정상적인 사춘기 지연과 구별하기 어렵기 때문에 복잡하다.[31][4][32] 진단은 종종 사춘기 지연에 대한 검사 과정에서 배제 진단으로 이루어진다.[33][34][35]
남성의 경우, 연령에 적절한 테스토스테론 수치를 통해 KS/CHH와 사춘기 지연을 구별할 수 있다. 16세까지 사춘기가 나타나지 않으면 내분비학적 검사를 받아야 한다.[36] 생후 6개월 이전에는 정상적인 호르몬 급증이 KS/CHH 아기에게는 나타나지 않으므로, 혈액에서 감지할 수 없는 호르몬 부족을 통해 출생 후 진단이 가능하기도 하다.[37] 여성의 경우, KS/CHH를 고려하기 전에 무월경의 다른 원인을 먼저 조사해야 하므로 진단이 더 늦어지기도 한다.[38]
KS/CHH 진단에는 유사한 증상을 유발할 수 있는 다른 질환을 배제하기 위한 광범위한 임상, 생화학적 및 방사선학적 검사가 필요하다. 칼만 증후군에서는 후각 저하가 나타나며, 부검 사례에서는 후구 형성 부전이 확인된다.[51] 또한, 2차 성징은 거의 나타나지 않는다.[51] 이 질환은 성선 자극 호르몬 방출 호르몬(GnRH) 유전자 이상으로 인해 합성되지 않아 발생하며, 성장 호르몬은 정상적으로 분비되므로 키 등의 발육은 정상이다. 이 때문에 병을 인지하지 못하는 환자도 많다.[52]
5. 1. 임상 검사
- 표준 성장 차트와 키를 비교한다.
- 태너 단계를 결정한다. 칼만 증후군/선천성 성선 기능 저하증 환자 남성은 일반적으로 성기 발달이 1단계 또는 2단계이며, 여성은 유방 발달 1단계, 남녀 모두 음모 발달 3단계에 해당한다.[16]
- 남성의 경우 미세음경 및 잠복고환(고환 정류) 여부를 검사한다.
- 고환 용적을 측정한다.
- 여성의 경우 유방 발달 및 초경 시기를 확인한다.
- 냄새 패널 또는 펜실베이니아 대학교 후각 식별 검사(UPSIT)를 이용한 후각 검사를 한다.
- 청력 손실 여부를 검사한다.
- 치아 결손 또는 구순열 및/또는 구개열의 존재 여부를 검사한다.
- 피부 및 모발의 색소 침착을 검사한다.
- 손의 거울상 운동 또는 신경발달 지연 징후를 검사한다.[2][16]
5. 2. 실험실 검사
칼만 증후군 진단을 위해 이른 아침에 호르몬 검사를 실시하여 FSH, LH, 테스토스테론, 에스트로겐, 프로락틴 수치를 확인한다.[3] 시상 하부와 뇌하수체의 기능을 평가하기 위해 GnRH 및/또는 hCG 자극 검사를 시행할 수 있다. 정자 검사, 간 기능, 신장 기능 및 염증 지표 검사도 이루어진다. 염색체 이상 여부를 확인하기 위해 핵형 분석을 실시한다.[3]5. 3. 영상 검사
칼만 증후군 진단을 위한 영상 검사는 다음과 같다.6. 치료
남성과 여성 모두에게 치료 초기 목표는 사춘기에 일반적으로 나타나는 이차 성징 발달이다.[16][39][34][35][40] 이후 성 기능, 뼈 건강, 성욕 및 전반적인 웰빙 유지를 위해 지속적인 호르몬 대체 요법이 필요하다.[2] 남성의 경우 정상적인 근육량 유지를 위해 테스토스테론 대체 요법이 필요하다.[16]
잠복 고환과 소음경을 가진 남아의 경우 조기 치료가 필요할 수 있으며, 수술 또는 성선 자극 호르몬이나 DHT 치료를 사용한다. 여성은 사춘기 이전에는 치료가 필요하지 않다. 현재 후각 상실, 손의 거울 운동, 신장 부재에 대한 치료법은 없다.[2]
칼만 증후군/CHH 치료에는 일반적으로 다음 세 가지 방법이 있다.[16][2]
# 성 호르몬 대체 (테스토스테론 또는 에스트로겐 & 프로게스테론)
# 성선 자극 호르몬 요법 (FSH 및 LH의 활성을 복제하는 약물)
# GnRH 맥동 요법
6. 1. 호르몬 대체 요법 (HRT)
호르몬 대체 요법(HRT)은 결핍된 테스토스테론 또는 에스트로겐과 프로게스테론을 대체하는 것을 목표로 하며, 남녀 모두에게 일반적으로 평생 치료가 필요하다.[4]남성의 경우, 테스토스테론 전달 방식에는 매일 패치, 매일 젤 사용, 매일 캡슐, 피하 또는 근육 주사, 또는 6개월 간격 임플란트가 있다. 다양한 테스토스테론 제제가 사용되어 테스토스테론의 동화 작용과 남성 호르몬 효과를 모두 얻을 수 있도록 한다.[2][4] 비강 투여 테스토스테론 전달 방법이 개발되었지만, 칼만 증후군/선천성 성선 기능 저하증 치료에 사용되는 것은 공식적으로 평가되지 않았다.[16]
여성의 경우, 호르몬 대체 요법은 에스트로겐과 프로게스테론을 사용하는 것을 포함한다. 먼저, 유방 발달을 최대화하기 위해 정제 또는 젤 형태로 에스트로겐을 사용한 다음, 에스트로겐과 프로게스테론을 함께 사용한다.[2][16] 자궁 내막 (자궁 내벽)을 건강하게 유지하기 위해 주기적인 프로게스테론이 일반적으로 필요하다.[16]
6. 2. 생식샘 자극 호르몬 요법
생식샘 자극 호르몬 요법은 FSH 및 LH의 활성을 복제하는 약물을 사용하며, 일부 칼만 증후군 환자의 임신을 위해 남성과 여성 모두에게 사용될 수 있다.[2][16]남성의 경우, 불임은 주로 정자가 고환 내에서 생성되지 않기 때문에 발생한다. 정자 생산은 생식샘 자극 호르몬 주사(hCG, FSH, hMG)를 사용하여 달성할 수 있다. 자연 임신을 위한 적절한 정자 생산을 달성하는 데 걸리는 시간은 사람마다 다르다. 치료 전 고환이 매우 작고 고환 미하강의 병력이 있는 경우 정자 생산을 달성하는 데 더 오래 걸릴 수 있다. 이러한 경우, 보조 생식 기술은 고환 정자 추출 (TESE)을 사용한 정자 채취 및/또는 세포질 내 정자 주입 (ICSI)이 필요할 수 있다.[41]
여성의 경우, 불임은 주로 난소 내에 위치한 난자의 세포 분화가 이루어지지 않기 때문에 발생한다. 배란 유도는 정해진 간격으로 투여되는 생식샘 자극 호르몬 주사(hCG, FSH, hMG)를 통해 달성하여 자연 임신을 위한 난자의 성숙과 방출을 유도할 수 있다.[41]
6. 3. GnRH 맥동 요법
GnRH 맥동 요법은 GnRH 투여를 통해 성선 자극 호르몬 분비를 개선하여 이차 성징 발현 및 생식 기능 회복을 돕는다.[51]7. 예후
증상의 반전은 사례의 10%에서 22% 사이에서 보고되었다.[42][16]
반전 사례는 칼만 증후군(KS)과 정상 후각 선천성 성선 기능 저하증(normosmic CHH) 모두에서 관찰되었지만, 후각이 또한 영향을 받는 칼만 증후군의 경우 덜 흔하게 나타나는 것으로 보인다. 반전은 항상 영구적인 것은 아니며, 정확한 유전적 원인은 아직 완전히 밝혀지지 않았다.[43]
8. 역학
칼만 증후군은 여성보다 남성에게서 더 흔하게 진단된다.[6] 2011년 핀란드 인구를 대상으로 한 연구에 따르면 전체 인구에서 48,000명 중 1명꼴로 발생하며, 남성의 경우 30,000명 중 1명, 여성의 경우 125,000명 중 1명꼴로 발생한다.[7]
칼만 증후군의 역학은 잘 알려져 있지 않다. 개별 연구로는 1986년 사르데냐 군대의 의료 기록을 검토한 보고서가 있으며, 이 보고서에 따르면 남성 유병률은 86,000명 중 1명이었다.[44] 2011년 핀란드 보고서에서는 남성 유병률은 30,000명 중 1명, 여성 유병률은 125,000명 중 1명이었다.[45]
칼만 증후군은 여성보다 남성에게 약 4배 더 자주 발생하지만, 가족력이 있는 경우에는 남성에게 2.5배 더 흔하게 나타난다.[44][45]
9. 역사
스페인의 의사 아우렐리아노 마에스트레 데 산 후안은 1856년에 이미 무후각증과 성선기능저하증의 연관성을 언급했다.[10][14] 그는 부검 결과 후각 망울이 없고, 고환이 발달하지 않았으며, 음경이 작고, 음모가 없는 40세 남성을 묘사했다.[9]
1914년, 프란츠 바이덴라이히는 무후각증이 있었던 10명의 시체에 대한 부검을 수행하여 그중 3명에게서 성선기능저하증을 발견하고 증후군적 연관성을 가정했다.[9]
1944년 독일계 미국 유전학자인 프란츠 요제프 칼만은 동료들과 함께 이 증후군을 가진 세 가족 집단을 묘사하여 유전적 기반을 확인한 논문을 발표했다. 칼만 증후군이라는 명칭은 그의 이름을 따서 붙여졌다.[8][9] 칼만 등이 묘사한 사례는 색맹을 보였으며, 일부는 정신지체도 보였다.[8][9]
1954년, 드 모르시에와 고티에는 성선기능저하증을 앓는 남성의 뇌에서 후구가 부분적으로 또는 완전히 없는 것을 보고하여,[47][14] 무후각증이 후구 무형성으로 인해 발생한다는 것을 증명했다.[9]
10. 용어
칼만 증후군과 관련된 증상 및 사례를 설명할 때 다음 용어들이 사용된다.[48]
- GnRH 결핍증
- 선천성 성선기능저하성 성선기능저하증 (CHH)
- 특발성/고립성 성선기능저하성 성선기능저하증 (IHH)
- 정상후각 성선기능저하성 성선기능저하증 (nHH)
- 시상하부 성선기능저하증
- 후각-생식 증후군
11. 연구
키스펩틴은 시상하부에서 GnRH의 분비를 조절하는 단백질이며, 이는 다시 뇌하수체 전엽에서 LH 및 (덜하지만) FSH의 분비를 조절한다. 키스펩틴과 관련된 수용체인 KISS1R은 사춘기 조절에 관여하는 것으로 알려져 있다. 연구에 따르면 키스펩틴은 특정 경우의 칼만 증후군 및 CHH의 진단 및 치료에 사용될 가능성이 있다.[49][50]
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2012-11
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南山堂医学大辞典 第12版
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日本テレビ放送網
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